In Alien - Fate of the Nostromo, i giocatori assumono il ruolo dei membri dell'equipaggio della Nostromo: Ripley, Lambert, Parker, Brett o Dallas.
Nel corso del gioco, raccolgono rottami, creano oggetti e soddisfano diversi obiettivi. L'equipaggio perderà e guadagnerà morale quando incontrerà l'alieno e altre situazioni. Se il morale dell'equipaggio raggiunge lo zero, i giocatori perdono la partita.

Ogni turno ha due fasi. Nella fase Azione dell'equipaggio, i giocatori esplorano le sale del Nostromo, raccogliendo rottami, creando oggetti, scambiando rottami e oggetti con altri giocatori e usando oggetti e le loro abilità speciali. Brett, ad esempio, può creare oggetti con uno scarto in meno rispetto ad altri giocatori. Se l'alieno si trova entro tre spazi dal giocatore con l'inceneritore, quel giocatore può usare l'inceneritore per rimandare l'alieno al suo nido. Nella fase Incontro, i giocatori pescano e risolvono una carta Incontro. L'alieno potrebbe essere in agguato dietro ogni angolo... Una volta che i giocatori raggiungono i loro obiettivi iniziali, devono affrontare una delle cinque missioni finali, ognuna con una serie unica di requisiti. I giocatori devono soddisfare i requisiti della missione finale contemporaneamente per vincere la partita. I giocatori possono anche affrontare l'ufficiale scientifico Ash per un gioco più impegnativo. Ash si muove attraverso la nave, rimuovendo rottami e costringendo l'equipaggio a perdere il morale.